La región que hoy forma el estado de Morelos, estuvo dividida cuando llegaron los españoles en los siguientes señoríos: Cuauhnáhuac, Amilpas, Tlalnáhuac y Cuauhtenco, aunque para efectos de tributación se agrupaban en dos: Cuauhnáhuac y Oaxtepec, según establece la Matrícula de Tributos. El pueblo de Tlayacapan era pequeño formaba parte del señorío de Cuauhtenco cuya cabecera tributaria era Totolapan y tributaba mantas, mantillas, armas de plumas, rodelas de plumas y piezas de armas ricas.

Tlayacapan conserva su carácter transicional: paso, puerto y control, entre el centro metropolitano y los extremos provinciales que se extienden más allá de los valles morelenses.

El viernes 5 del mes de abril de 1520, Cortés inició una campaña "Para ver sí podía traer de paz algunos pueblos que estaban cerca de la laguna, y también para ver la tierra y sitio para poner cerco a México...". Para tal efecto inició su viaje de Chimalhuacán hacia Yautepec. En el camino encontró algunos puertos militares sobre "peñoles", que custodiaban el paso al Valle. Primero no les hizo caso; finalmente molesto por los constantes insultos y ataques que le hacían desde arriba, tomó la decisión de atacarlos de manera que tornó a tomarlos. Uno de estos peñoles era el de Tlayacapan.

...y cerca de aquel peñol había unos árboles de moreras de la tierra, y allí paramos y estaban obra de doce o trece casas al pie de la huerta. Y así como llegamos nos comenzaron a dar gritos y tirar varas y galgas y flechas desde lo alto, y estaban en esta fuerza mucha más gente que en el primer peñol, y aún era más fuerte, según después supimos. Nuestros escopeteros y ballesteros les tiraban; más estaban tan altos que no se les podía hacer mal ninguno, pues echarles o subirles no había más remedio; aunque probamos dos veces por las casas que por allí estaban había unos pasos hasta dos vueltas podíamos ir, más desde allí adelante he dicho, peor que el primero.

Díaz del Castillo sigue contando cómo después se retiraron al lugar donde estaban las moreras silvestres, muertos de sed, cansados decidieron pernoctar allí y reiniciar el ataque al día siguiente. Y así lo hicieron; después de vanos esfuerzos por subir y de luchar

...quiso nuestro señor Dios que acordaran los defensores de a darse de paz, y fue por causa de que no tenían agua ninguna, que estaba mucha gente arriba del peñol. Y desde que Cortés lo entendió mandó que no se les hiciese mal ninguno...

Después de la rendición de Tlayacapan, se dirigieron a Oaxtepec, que junto con Yecapixtia había caído en sus manos hacía cosa de un mes; en una huerta famosa que los había impresionado; entonces levantaron su campamento.

No habían pasado más de 10 años de la conquista cuando ya se habían destacado las pugnas por el poder: primero entre los mismos conquistadores y después entre éstos y la Corona. Cortés aventajó a sus compañeros de armas al obtener la merced de 23,000 vasallos; pero se enfrentó sólo con los representantes virreinales, que en nombre de la Corona le escamotearon su merced y le arrebataron poco a poco partes importantes de sus propiedades, entre éstas el señorío de Cuauhtenco y con él Tlayacapan, que fue convertido en corregimiento y cabecera realenga. Con esto la Corona logró abrir un corredor a través del Marquesado que unía los recién descubiertos minerales de Huautla con Chalco. Al mismo tiempo, la Corona logró desplazar a Oaxtepec como centro de las Amilpas e hizo surgir, en su lugar, el barrio indígena de Cuautla, convirtiéndolo en centro realengo paralelo en poder a Cuernavaca. Tlayacapan obtuvo el impulso de su urbanización con una traza modelo y tierras para su sostenimiento, conforme a la merced que el virrey Mendoza les concedió el 21 de julio de 1539. Con sus límites y términos.

En 1533, los frailes agustinos visitaron Tlayacapan en su paso por Totolapan, hacia Ocuituco donde habían sido invitados para fundar un monasterio de enlace con las misiones del sur. Por desavenencias surgidas con el obispo Zumárraga, encomendero del pueblo. Volvieron sus pasos a fundar el monasterio de San Guillermo en Totolapan, cabecera del señorío de Cuauhtenco; entonces recibieron de los dominicos de Oaxtepec el pueblo de Tlayacapan y fundaron una vicaría. Construyeron entonces una pequeña casa desde donde extendieron el evangelio. Ante las perspectivas halagüeñas que despertaba la importancia estratégica del sitio y el carácter realengo de la población decidieron fundar un monasterio más apropiado. El padre Vertabillo hizo la fundación de 1544; y ante el desarrollo inesperado, el monasterio se convirtió en priorato en el año de 1566.

El análisis de los espacios monacales deja la impresión de que originalmente existió un pequeño monasterio, en la parte posterior relacionado con el ábside, quizá sea lo que los cronistas mencionan como "e hicieron casa", una primera construcción monacal de acuerdo con las condiciones que encuentran en la población deprimida por los efectos de la invasión. Más tarde este espacio se convierte, probablemente, en hospedería donde llegan las carretas. Tlayacapan se encuentra en una región de curanderos, hecho que debió repercutir en la organización monacal de los espacios, cuando el monasterio tomó las dimensiones que conocemos actualmente. Está dedicado a San Juan el Bautista lo que nos indica la posible existencia de una espiritualidad indígena relacionada con el agua, líquido preciado que escurre de las montañas, en un pueblo serrano. El templo es masivo y su vista nos recuerda una nave con sus contrafuertes de tajamar, es decir, como la quilla de un barco sus arcos botareles como si fueran dos grandes remos, su espadaña cual velas desplegadas; una alegoría que tiene todo el sabor marinero de los agustinos como si quisiera recordarnos que en esos momentos el padre Urdaneta lograba el paso hacia las nuevas tierras de misión en el Oriente. Tiene un atrio de grandes proporciones que permiten la vista total del conjunto; en algún momento sustituyeron su barda atrial con una de arcos invertidos. Quedan restos del portal de acceso, todo parece indicar que corresponde al siglo XVII y que pronto se destruyó. Su claustro es pequeño pero los corredores que rodean el patio fueron enriquecidos con las bóvedas de tracería en piedra de cantería labrada burdamente rica. El esplendor del Renacimiento se manifiesta en sus pinturas murales, en particular las de la sacristía y capilla de las horas; las del pórtico de sacramentos donde pareciera que está narrada la utopía experimentada en Tlayacapan, se encuentran en proceso grave de deterioro. En la sacristía, la gracia de los faunos y las fuentes parecen mezclarse con una fauna y flora locales. En el templo quedan restos de pintura mural de diversas épocas. Su algibe muestra el ingenio de los constructores indígenas y españoles, de monasterios y sus conocimientos de los sistemas hidráulicos.

En 1579 el Corregidor Andrés Curiel escribió su relación de Totolapan y su partido, y en ella dice que este corregimiento tiene tres cabeceras: Totolapan, Tlayacapan y Atlatlauhcan siguientes pueblos sujetos: Hizquetepeque, Cuitlapila, Atocpa, Tezontitlán, Nonopala, Zacatiliucan, Suchimilco y Tepuztlán; informa que en otros tiempos servían como militares de Moctezuma quien les entregaba armas; que tenían diversas tradiciones como la del casamiento cuyas fiestas duraban siete días; que su estructura de gobierno se asentaba en la organización de barrios con su "tequitlato" como autoridad, cuatro jueces que resolvían sus problemas y un juez universal. Tenían un orden militar en sus luchas contra Chalco, Huejotzingo, Tlaxcala y Cholula; que tenían árboles frutales propios y traídos de España, que hacían carbón, tenían el maguey para sacar miel, comerse sus pencas cocidas, hacer huaraches (cactli) y sacar agujas; que tenían animales propios y de Castilla, granos; y que sus casas eran de adobe y techos de paja, tenían materiales de construcción, excepto la cal que traían de Oaxtepec. Para este tiempo tributan no sólo en especie, sino que ya lo sustituyen por monedas que obtienen en el mercado por los productos de su tierra. Que el monasterio está habitado por dos, tres y hasta cuatro frailes agustinos que atienden a la población y sus sujetos.

En el último tercio del siglo XVI la fuerza de trabajo quedó liberada al suprimirse la sucesión de la encomienda y los servicios personales, a pesar de los esfuerzos de frailes y colonizadores por evitarlo. Las construcciones barriales fueron más modestas y sólo ocupaban los recursos de los mismos barrios persistiendo hasta el abandono de todo tipo de construcción religiosa. Al ser abolidos los servicios indígenas personales numerosos españoles retornaron a España, ante la perspectiva de tener que trabajar para vivir, en el nuevo sistema despótico tributario impuesto por la Corona. Hacia 1631, se liberó la propiedad comunal de la tierra, puesta a la venta pública, pronto fue a parar a manos de las incipientes haciendas que vinieron a conformar los grandes latifundios, que de tiempo en tiempo, cambiaron de composición y algunas veces de manos. Todo esto tuvo como resultados una aguda despoblación y un pleito constante entre las haciendas y los reductos de población, así como una nueva división del trabajo. De esta relación resultaron múltiples tradiciones gremiales, de cofradías y familiares, alrededor del acontecimiento cristiano de la Pasión de Cristo. El arte de los siglos XVII y XVIII está representada por los Cristos de Alpuyeca, los de Totolapan, la portada de Tepalcingo, el Cristo de Tula, el de Cuautla y muchos otros más, que reflejan ampliamente la cotidianidad de la vida de la población.

Es triste observar que existen pocos estudios acerca de monasterios, no sólo del de Tlayacapan sino de todos los del país. La causa fue el criterio virreinal y decimonónico que consideró las expresiones artísticas hispanoamericanas como de ínfima categoría. En este tiempo Tlayacapan estableció relaciones con la hacienda de Pantitlán, que se encontraba en sus linderos. El pueblo proveía de tierras de agostadero para los animales de la hacienda, así como mano de obra para el cultivo de la caña, mientras que ésta daba los toros en la fiesta principal de Tlayacapan, acompañados con los negros, que eran buenos toreros y montadores, música y baile, así como azúcar y miel. Es probable que muchas de las tradiciones actuales se hayan derivado de las relaciones entre esta hacienda y el pueblo de Tlayacapan. Hacia 1775, debió estar tan acorralada la población y el virreinato tan poco favorecido por los excedentes de las haciendas que Tlayacapan revivió la merced de tierras que el virrey Mendoza les había concedido en 1539.